DAS PHAGOLYSOSOM: DIE WAHRE URSACHE DER FIBROMYALGIE

Die Phagolysosomen gehören zur Gruppe der lysosomalen Enzyme und erfüllen innerhalb der Zelle eine Abwehrfunktion, indem sie Krankheitserreger aller Art angreifen und zerstören. Werden sie jedoch außerhalb der Zelle freigesetzt, lösen sie schwerwiegende entzündliche Prozesse aus.
In den enzymatischen Komponenten von Citozeatec liegt die Lösung.

Fibromyalgie ist eine Multifaktorenkrankheit, geprägt von chronischen, verbreiteten Schmerzen, die leider unterschätzt und schwer zu diagnostizieren ist.
Chronische Müdigkeit, nicht erholsamer Schlaf, verbunden mit häufigem Aufwachen und anhaltenden Schmerzen im ganzen Körper sowie Schwierigkeit, selbst die natürlichsten Bewegungen wie das Atmen auszuführen.

In den lysosomalen Organellen der Zellen wurde die Präsenz der lysosomalen Enzymen festgestellt; sollten die Zellen durch Gifte, ionisierende Strahlung usw. angegriffen werden, wäre die Folge das Absterben der Zelle selbst mit Freisetzung der Lysosomen. Die Lysosomen sind Enzyme, die zur Klasse der Hydrolasen gehören und die Aufgabe der endozellulären Abwehr haben; außerhalb ihrer Organelle greifen sie die osteoklastischen Vorgänge, den kortikalen Knochen, die subperiostalen, osteonalen und endostealen Oberflächen an und deaktivieren die katalytischen Prozesse von Calcium und Vitamin D.

Die Lysosomen.
Es handelt sich um kugelförmige oder elliptische Teilchen mit einem Durchmesser von 0,08 bis 0,8 nm; sie sind von einer Membran aus sauren Hydrolasen umgeben, die in der Lage sind, eine Vielzahl von Substanzen zu zersetzen; die Lysosomen befinden sich in allen Zellen außer in reifen Erythrozyten und spielen eine wesentliche Rolle bei den Abbauvorgängen von organischen Substanzen (zellulärer Katabolismus), wobei sie besonders zahlreich in Zellen mit sehr aktivem Stoffwechsel und auch in Phagozyten vorkommen.
Der Eiweißinhalt eines Lysosoms wird zunächst im endoplasmatischen Retikulum verarbeitet, wo den Enzymen eine bestimmte Menge an Kohlenhydraten zugefügt wird, und anschließend in den Golgi-Apparat transportiert, um in Vesikeln gespeichert und weiterverarbeitet zu werden.
Nach der Freisetzung sind diese primären Lysosomen relativ klein, können aber zu größeren (0,8μm) primären Lysosomen mit charakteristischen dichten körnchen zusammenschmelzen. Primäre Lysosomen können beim Abbau sowohl von Materialien, die durch Endozytose in die Zellen gelangen (Heterophagie), als auch von abgenutzten, beschädigten oder unerwünschten Zellorganellen (Autophagie) wirken.
Beim Vorgang der Heterophagie verschmelzen die phagozytischen Vakuolen (Phagosomen), die Materialien wie z. B. Bakterien enthalten, mit einem oder mehreren primären Lysosomen zu sekundären Lysosomen, die wiederum typische Verdauungsmerkmale wie Membranrollen, fibrilläre Trümmer etc. aufweisen. Das aus der Verschmelzung eines Phagosoms mit einem Melisosom entstehende Vesikel wird Phagolysosom genannt.
Eine weitere Form von sekundären Lysosomen entsteht, wenn kleine Vesikel der Pinozytose und Endozytose, die Flüssigkeit oder kleinste Partikel enthalten, mit primären Lysosomen zu multivesikulären Körperchen verschmelzen. In sich nicht teilenden Zellen, wie z. B. in den Neuronen, können solche Restkörperchen zu wesentlich größeren Aggregaten verschmelzen, die ein Leben lang in den Zellen verbleiben; im fortgeschrittenen Alter fallen sie dann im Nervensystem in Form von Lipofuszin, einem lipidreichen Pigment (so genanntes seniles Pigment), besonders häufig und auffällig auf. Lysosomale Enzyme können ebenfalls aus der Zelle freigesetzt werden und wirken dann auf Fremdorganismen in ihrer Umgebung ein, durch deren Verdauung oder durch Veränderung extrazellulärer Substanzen; eine Knochenerosion ist teilweise auf eine solche Wirkung der Osteoklasten-Lysosomen zurückzuführen. Eine ungewöhnliche Freisetzung von Enzymen kann Veränderungen in angrenzenden Geweben verursachen, wie beispielsweise bei bestimmten Arten von Arthritis. Normalerweise sind die Membranen der Lysosomen für die enthaltenen Enzyme undurchlässig, lassen diese aber unter bestimmten Umständen durch.

Mineralhomöostatische Fehlfunktion.
Eine Störung der Matrixmineralisierung, meistens im Zusammenhang mit einem Mangel an Vitamin D oder einer Stoffwechselerkrankung, verursacht das Auftreten von Rachitis und Osteomalazie. Der Begriff Rachitis bezeichnet einen Zustand im Kindesalter, der durch ein verändertes Knochenwachstum zu Skelettdeformitäten führt; Osteomalazie beschreibt den Zustand im Erwachsenenalter, wenn der Knochenumbau nicht vollständig mineralisiert ist.

Hyperparathyreoidismus.
Es wird zwischen primärer und sekundärer Form unterschieden; die primäre Form ist die Folge einer autonomen Hyperplasie oder eines Tumors, meist eines Nebenschilddrüsen-Adenoms, während die sekundäre Form meist durch eine längere Hypokalzämie entsteht, die zu einer kompensatorischen Hypersekretion des Parathormonss führt.
Wie bei allen Stoffwechselstörungen des Knochens ist bei Hyperparathyreoidismus das gesamte Skelett betroffen, obwohl einige Bereiche stärker belastet sind als andere; der sekundäre Hyperparathyreoidismus ist in der Regel nicht so schwerwiegend oder lang anhaltend wie die primäre Form, so dass die Skelettanomalien meist milder sind.
Aus unbekannten Gründen betrifft die erhöhte Osteoklastenaktivität bei Hyperparathyreoidismus den kortikalen Knochen (subperiostale, osteonale und endosteale Oberflächen) in größerem Maße als den trabekulären Knochen; die subperiostale Resorption führt zu einer Ausdünnung der Kortikalis und zum Verlust der dentalen Lamina dura.
Die interkortikale Knochenresorption wird durch die spitzenförmige Ablagerung von Osteoklasten gefördert, die den Havers-Kanal und den Volkmann-Kanal besetzen und ausweiten; diese kortikalen Erosionskegel sind typisch für Hyperparathyreoidismus.
Beim trabekulären Knochen dringen Osteoklasten in die Trabekel ein und durchtrennen sie mittig, wodurch ein binäres Erscheinungsbild entsteht und eine so genannte Osteochondritis dissecans ausgelöst wird. Da die Knochenresorption und die Knochenneubildung voneinander abhängende Vorgänge sind, ist es nicht ungewöhnlich, dass die Osteoblastenaktivität bei Hyperpara-thyreoidismus ebenfalls erhöht ist. Es treten Mikrofrakturen und sekundäre Hämorrhagien auf, wodurch mehrkernige Makrophagen aktiviert werden und ein faseriges Bindegewebe entsteht; daraus entwickelt sich eine auffällige Masse, die als brauner Tumor bezeichnet wird.

Die damit zusammenhängenden Krankheitsbilder wie erhöhte Knochenzellaktivität, peritrabekuläre Fibrose und braune Tumore bilden das schwerwiegende Hauptmerkmal der so genannten Ostitis fibrosa cystica generalisata (auch: von-Recklinghausen-Krankheit des Knochens).

 

Nebenschilddrüsen

Niere
PTH
Knochen

Ca2+im Urin

Phosphat
im Urin

Plasma Ca2+

Kalzitriol

Darm

Phosphat-Absorption

Ca2+ Absorption

 

 

Calciumhomöostase.
Die Beschreibung des Hyperparathyreoidismus setzt voraus, dass die grundlegenden Konzepte der Kalziumhomöostase geklärt und die wichtigsten biochemischen Merkmale der Regulationsvorgänge durch Parathormone hervorgehoben werden, da sie für die oben beschriebenen Fehlfunktionen verantwortlich sind.

Calciumhomöostase und deren Regulation mittels Parathyroidhormon (PTH) und 1,25-Dihydroxy-Vitamin D

PTH wirkt stimulierend auf Knochen und Niere, indem es die Aktivität der 1α-Hydroxylase in den Nierenmitochondrien anregt und dadurch die Produktion von 1,25-Dihydroxy-Vitamin D (Calcitriol) aus 25-Hydroxycholecalciferol, dem monohydroxylierten Metaboliten von Vitamin D, erhöht.
Durchgezogene Linien stellen einen positiven Effekt dar, während gestrichelte Linien für eine negative Rückkopplung stehen.
Die Schwankungen des Kalziumspiegels im Blut regulieren die PTH-Sekretion durch einen plasmamembran-assoziierten Kalziumsensor auf der Oberfläche der Nebenschilddrüsenzellen.
Es wird angenommen, dass die überwiegende Mehrheit der Rezeptoren auf der Zelloberfläche eine Strukturveränderung infolge der Assoziation mit einem Liganden außerhalb der Zelle aufweist. Dadurch wird ein Signal erzeugt, welches das Verhalten der Zielzelle verändert; die dabei entstehenden intrazellulären Signalmoleküle werden als sekundäre Botenstoffe bezeichnet. Der erste Botenstoff, bestehend aus extrazellulären Liganden, reguliert rückwirkend die Aktivitäten von ATP und ADP.
Grundsätzlich sind zwei Verfahren bekannt, mit denen Oberflächenrezeptoren intrazelluläre Signale erzeugen, wie in der nachstehenden Abbildung dargestellt.

.

 

Signalmolekül (Ligand)

Adenylatcyclase

Ca2+ Sperrkanal

Zelloberflächenrezeptor

Ca2+ Ionen

intrazellulärer Mediator

ATP
Cyklisches AMP

Aktivierung der Adenylatcyclase

Öffnung der Ca2+ Sperrkanäle

 

 

Zwei übliche Verfahren zur Erzeugung intrazellulärer Signale durch Zelloberflächenrezeptoren:

Die Aktivierung der membran-assoziierten Adenylatcyclase-Moleküle bewirkt eine Erhöhung der intrazellulären Konzentration des cyklischen ATP.
Durch die Öffnung von membranassoziierten Ca2+-Sperrkanälen wird der Ca2+-Zugang in die Zelle ermöglicht. Zur Vereinfachung wurden die Rezeptoren dargestellt, als würden sie nach der Assoziation mit dem Liganden direkt mit Cyclase-Molekülen oder Ionenkanälen interagieren; in Wirklichkeit – wie unten beschrieben – sind andere Proteine an der Kopplung der Rezeptoren mit Cyclase-Molekülen und möglicherweise auch mit Ca2+-Kanälen beteiligt.
Cyklisches AMP: ein allgegenwärtiger intrazellulärer Mediator.

 

Das cyclische AMP reguliert in allen prokaryotischen Zellen und in kernhaltigen tierischen Zellen die intrazellulären Reaktionen; es wird aus ATP unter Mitwirkung der Phosphodiesterase, eines mit der spezifischen Plasmamembran-Adenylatzyklase assoziierten Enzyms, synthetisiert und zu Adenosin-5′-monophosphat hydrolysiert.
Die Zelloberflächenrezeptoren, bei denen das cyclische AMP als intrazellulärer Botenstoff wirkt, verändern nicht die Aktivität der Phosphodiesterase, sondern der Adenylatcyclase (in der Regel durch deren Stimulation). Zur schnellen Erhöhung oder Verringerung der Konzentration eines beliebigen intrazellulären Mediators muss dieser kontinuierlich und schnell abgebaut oder abtransportiert werden, wie in den folgenden Abbildungen dargestellt

 

Abbildung rechts: Darstellung der cyklischen AMP als Formel und als Vollflächenmuster (C, H, N,O,P) mit jeweils Kohlenstoff, Wasserstoff, Stickstoff, Sauerstoff und Phosphor.
Abbildung links: Synthese und Abbau des cyklischen AMP.

Es gibt zahlreiche Hormone und lokale chemische Mediatoren, die auf die Aktivierung der Adenylatzyklase wirken; da jeder tierische Zelltyp eine eigene spezifische Reaktion auf erhöhtes cyklisches AMP zeigt, bewirkt jeder Ligand, der die Adenylatzyklase in einer Zielzelle aktiviert, den gleichen Effekt.
Die folgende Tabelle zeigt einige der durch Hormone induzierten und durch das cyklisches AMP bedingten Auswirkungen in verschiedenen Zielzellen.

 

ZIELGEWEBE HORMON HAUPTREAKTION
Schilddrüse Schilddrüsenstimulierendes Hormon Thyroxin-Sekretion
Nebennierenrinde Nebennierenrindenhormon (ACTH) Cortisolsekretion
Eierstock Luteinisierendes Hormon Progesteronsekretion
Muskel u. Leber Epinephrin Glykogenabbau
Knochen Parathormon Knochenresorption
Herz Epinephrin Herzschlag-Beschleunigung
Niere Vasopressin Wasserresorption
Fett Epinephrin, ACTH, Glucagon, Thyreoidea-stimulierendes Hormon Triglyceridabbau

Wie oben erläutert, erfordert die Aktivierung der Adenylatzyklase das Vorhandensein von mindestens drei Plasmamembran-assoziierten Proteinen, die in der nachstehenden Reihenfolge interagieren

Das sich an das Rezeptorprotein bindende Hormon verändert seine Struktur, wodurch es das G-Protein binden und aktivieren kann, sobald die beiden Proteine in der Lipiddoppelschicht zusammenkommen. Zu diesem Zeitpunkt ist das G-Protein in der Lage, GTP (anstelle von GDP) an die zytoplasmatische Oberfläche zu binden; diese Assoziation verändert die Struktur des G-Proteins so, dass es imstande ist, das Adenylatzyklase-Molekül zur Synthese des cyclischen AMP zu aktivieren.
Zur Vollendung des Zyklus hydrolysiert das G-Protein das gebundene GTP, indem es in GDP umwandelt, wodurch die Zyklase in ihren ursprünglichen inaktiven Zustand zurückkehrt.

 

 

Motoneuron

Neuron (SNC)

Neuromuskuläre Verbindung

Citozym und
Propulzym

Signalübertragung

Muskelfaser
Mineral P-450

 

 

 

Die Abbildung zeigt eines der möglichen Muster, unter denen der Kopplungsprozess abläuft.

Die Präparate Cytozym und Propulzym leiten lysosomale Enzyme zu den Diktyosomen des Golgi-Apparats und regenerieren somit die mitochondrialen Funktionen in den Axonen. Mineral P-450 liefert Cofaktoren, Coenzyme und synergetische Komponenten, wie z.B. Aminosäuren, die für die enzymatische Katalyse und die Steigerung spezifischer Stoffwechselaktivitäten entscheidend sind.

 

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